0: Наверное, многие из вас в последние дни слышали новость о том, что у семаглутида появился конкурент, причём не просто конкурент, а вещество даже с более интересными свойствами молекула под названием brp позволяет худеть и при этом.

1: Не вызывает тошноту и рвоту типичные побочные эффекты семаглутида, более того, у худеющих исчезают не мышцы тоже частая проблема на семаглутид, а исключительно жировая ткань звучит так, будто бы учёные.

2: Наконец, изобрели волшебную таблетку для похудения, не имеющую побочных эффектов, причём даже не учёные, а искусственный интеллект по крайней мере, так об этом сообщают заголовки сми но так ли это, действительно ли br p настолько чудодейственная молле?

3: И если да, то когда мы увидим её в аптеках в новом видео, обсудим, что на самом деле случилось, разберёмся, как работает новое вещество, за счёт чего оно позволяет худеть, не затрагивая мышцы и не вызывая побочных эффектов в жкт и есть.

4: Ли шансы, что в обозримом будущем у нас появится ещё более эффективная замена семаглутид и терземану. Ну и заодно обсудим, правда ли, что новое вещество нашёл ии. Для тех, кто здесь впервые. Представлюсь. Меня зовут Ирина Якутенко.

5: Я биолог и научный журналист у себя на канале, я рассказываю о том, как наука объясняет самые разные происходящие с нами и вокруг нас события и явления, а также рассказываю вам о важных научных новостях, которые могут напрямую повлиять.

6: На нашу каждодневную жизнь и сегодня как раз такой случай, и начнём мы с того, что стало поводом для хайпа в сми, основой для громких заголовков послужила совершенно реальная исследовательская статья, причём не где-нибудь, а в журнале.

7: 1 из самых престижных мировых научных журналов. Но если вы думаете, что в статье приводятся результаты клинических испытаний нового вещества на людях, то вы ошибаетесь люди в новой работе вообще упоминаются только в разделах введения и дискусси.

8: В которых даётся контекст и объясняется значимость работы, потому что эта работа посвящена самым ранним этапам поиска и изучения свойств новой молекулы и самые близкие к людям живые существа, на которых исследовалось brp.

9: Это мини пиги, надо сказать, что свойства у этой молекулы действительно весьма необычные, однако у неё есть несколько серьёзных недостатков, которые пока не позволяют говорить о скором создании на её основе лекарства для людей.

10: Впрочем, может быть, в будущем эти недостатки удастся устранить, но обо всем по порядку и начнём с открытия молекулы, потому что да, действительно, значительную роль в нём сыграл искусственный интеллект, но не в том смысле, что учёные написали промт скормили.

11: Его чату gpt или гемина, а он выдал им новую молекулу. Все было чуть сложнее, и именно поэтому оно и значимо, как искали пептидные мишени. Раньше исследователи брали биологические образцы, в которых ожидали найти нужную молекулу. Ну, например,

12: Это могли быть яды. Так, кстати, начиналась история семаглутида, потому что его идеологический предшественник вещество под названием экзентерации в яде ящерицы с экзотическим названием аризонский ядозуб, но также.

13: Молекулы ищут в экстрактах растений, культурах микроорганизмов или биологических жидкостях, полученных из мозга кишечника, плазмы и так далее в зависимости от того, вещество с какими свойствами ищут на 1 этапе поиска, учёные проверяли.

14: Способность выбранного биоматериала вызывать нужную реакцию, ну, например, убивать бактерии, блокировать или, наоборот, активировать определённые рецепторы и так далее. Если образец проявлял активность, его подвергали многократному разделению с помощью хромато.

15: Графия исходно обычной со временем более прецезионной, высокоэффективной жидкостной хроматографии для того, чтобы изолировать чистое активное вещество, что далеко не всегда было просто потому, что в биологических образцах бывает полно.

16: Очень сходных друг с другом по свойствам молекул. После того, как целевую молекулу удавалось выделить, если, конечно, удавалось, её структуру расшифровывали. Изначально это делали химически, отгрызая от белка по 1 аминокислоте, что

17: Было очень долго и требовало значительного количества исходного биоматериала, позже структуру стали определять методами масс спектрометрии, хотя для больших молекул все равно сначала нужно было разделять их на фрагменты, когда компьютерные технологии

18: И стали достаточно мощными. Учёные начали использовать другой подход и искать молекулы, идя не от функции к структуре, а наоборот. Тем более что благодаря прогрессу в биоинформатике у нас появились огромные библиотеки биологических молекул, и учёные стали

19: Пытаться предсказывать, какие из этих молекул могут обладать биологической активностью, исходя из их структуры, последовательности и предполагаемой функции в организме. И если раньше это были в основном сравнительно простые алгоритмы и поиск по сходству с уже

20: Вестными молекулами, то сегодня куда более сложные модели, в том числе использующие ии, пытаются искать менее тривиальные закономерности. Именно такой подход использовали авторы новой работы, которые при помощи искусственного интеллекта попытались

21: Сказать, какие биологически активные пептиды, то есть короткие белковые молекулы, могут возникнуть при расщеплении длинных Белков, последовательности которых имеются в базах именно так очень часто происходит в организме большинство.

22: Гормонов и нейропептидов изначально синтезируются в виде заготовок крупных биологически неактивных молекул предшественников, которые затем режутся специальными ферментами на короткие фрагменты, каждый из которых обладает уникальной биологии.

23: Гической активностью раньше предсказать, каким образом длинная белковая молекула будет разрезаться на короткие фрагменты в организме, было очень сложно, но сегодня у нас есть достаточно знаний, чтобы попытаться угадать, где именно организм будет резать длинный

24: Молекулы и какие молекулы он будет резать, и именно это делает вычислительный алгоритм peptide предиктор, то есть предсказатель пептидов, который разработали авторы новой статьи в nature, ферменты, которые режут белки в клетках, называются протеазами, и они.

25: Разрезают белки не абы где, а в специальных местах, так называемых сайтах расщепления протеаз, причём разные классы протеаз разрезают белковые последовательности в разных сайтах расщепления. Иначе говоря, если мы возьмём последовательность белка,

26: И будем искать в ней сайты расщепления тех или иных протеаз. Мы можем предсказать, на какие пептиды. Теоретически этот белок может быть разрезан в клетке. Более того, сегодня мы знаем, что разные протеазы могут отвечать за созревание разных

27: Функциональных пептидов, то есть буквально 1 и та же длинная белковая заготовка в гипофизе будет разрезана определёнными протеазами на короткие пептиды, участвующие в регуляции стресса, а в других участках мозга другие

28: Тазы разрежут ту же самую заготовку на пептиды, которые будут работать как эндорфины. Как я много раз говорила, организм очень экономен, и авторы новой работы сосредоточили своё внимание на 1 из таких протеаз, а именно

29: На ферменте под названием прогормон конвертазы 1/3, который участвует в созревании множества пептидных регуляторов обмена веществ и их предшественников, например, инсулина и нашего любимца джи элпи Ван, улучшенным аналогом которого

30: Является семаглутид. Учёные взяли последовательности всех 20000 Белков, закодированных в нашем геноме, и при помощи своего алгоритма peptide предиктор проверили их на соответствие нескольким критериям 1 это наличие в

31: Последовательности сайтов, расщепления той самой протеазы прогормон конвертазы 1/3, причём учёные искали последовательности, в которых таких сайтов было минимум 4 такое условие позволяло отделить белки, в чьей последовательности чисто случайно могли оказаться.

32: Сайт разрезания протеазой от, так сказать, профессиональных прогормонов тех самых специальных заготовок, которые разрезаются протеазами на множество функциональных пептидов. 2 условие, которое вычислительный алгоритм использовал для фильтрации.

33: Белковых последовательностей. Это наличие у них так называемого сигнального пептида, особой последовательности, которая нужна для того, чтобы клетка знала этот белок нужно после или во время синтеза вывести из клетки наружу, как вы понимаете.

34: Такими свойствами должны обладать потенциальные пептидные гормоны отобрав по этим критериям потенциальных кандидатов, алгоритм снова фильтровал их, выбирая те фрагменты, которые, исходя из их предполагаемой структуры, могут обладать активностью.

35: В центральной нервной системе пытливый зритель может спросить а зачем они искали фрагменты, активные в центральной нервной системе, если хотели найти молекулу, подавляющую аппетит, а потому, что самое эффективное подавление аппетита происходит.

36: Вовсе не в жкт, а в голове, семаглутид настолько эффективен Ровно по той же самой причине, потому что он воздействует на рецепторы джи элпи Ван в мозгу и конкретно в центрах удовольствия, которые отвечают за привлекательность еды.

37: В общем, можно практически не сомневаться, что и все следующие молекулы, направленные на то, чтобы помочь людям избавиться от лишних килограммов, будут нацелены туда же, в мозг, но вернёмся к нашей работе используя все эти критерии peptide предиктор выделил.

38: 373 белка предшественника, из которых при помощи прогормон конвертазы 1/3 могут получаться 2683 уникальных пептида. Это очень много для практического тестирования, поэтому кожаные мешки, ну,

39: То есть в смысле люди отобрали 100 наиболее перспективных кандидатов для проведения функциональных Тестов инвитра на культурах нейрональных клеток по простому, авторы хотели убедиться, вызывают ли отобранные ими пептиды реакцию этих клеток.

40: Ну, потому что, несмотря на все предсказания алгоритма, эти пептидные фрагменты все равно могут оказаться просто мусором, и 1 из Коротких пептидов, состоящий всего из 12 аминокислот, вызывал десятикратное увеличение активности в нейрональной

41: Клетках при добавлении джи элпи Ван активность в этих клетках увеличивалась только в 3 раза это тоже очень много, но значительно меньше, чем при добавлении новой молекулы учёные назвали перспективную молекулу би ар пи, то есть br i and питурд.

42: Beer, i and pete это большой белок предшественник, из которого нарезаются функционально активные пептиды, и в том числе brp, пептид, brp активно экспрессируется в тканях головного мозга, мышей и свиней экспрессируется ли он?

43: В головном мозгу у человека учёные по понятным причинам проверять не стали, однако он был обнаружен в спинно Мозговой жидкости людей, то есть как минимум у человека эта молекула синтезируется в заметных количествах и фундаментальное отличие.

44: Br p от семаглутида заключается в том, что это пептид узконаправленного действия рецепторы семаглутида или его природного аналога джи элпи Ван распределены по всему организму от мозга до кишечника и поджелудочной и когда?

45: Человек принимает семаглутид, он активирует свои рецепторы везде, и отчасти именно этим обусловлены типичные побочные эффекты препарата, например, тошнота или рвота, которые могут быть связаны с активацией рецепторов джи элпи Ван в центр.

46: Рвоты заднего мозга. Кроме того, связывание семаглутида или джи элпи Ван со своими рецепторами замедляет опорожнение желудка. С 1 стороны, это является собственно целевым действием, но с другой создаёт ощущение переполненности.

47: Желудка и может дополнительно провоцировать тошноту и рвоту. Тесты показали, что действие би arpu не зависит от основных известных путей регуляции веса он работает независимо от рецепторов джиэлпи Ван, а также лептина и

48: Рецепторов Милана картина 4 типа ещё 2 веществ, связанных с регуляцией голода и насыщения так вот, bear пи никак не использует их, а действует исключительно на определённые ядра гипоталамуса, связанные с контролем апп.

49: И терморегуляции. Но 1 дело теория и предсказание функции, а другое дело реальный эффект, чтобы понять, как проявляется действие биар пи. Учёные вводили это вещество худым мышам и мышам с ожирением при

50: Совсем маленьких дозах аппетит мышей сокращался наполовину в течение часа, а при дозах побольше полностью исчезал на 3 часа на мини пигах, чей метаболизм намного ближе к человеческому, чем мышиный, были получены сходные результаты в 14.

51: Дневном эксперименте на мышах с ожирением животные, получавшие биар пи, потеряли в среднем 3 Грамма веса, в то время как контрольная группа те g3 Грамма набрала это примерно 6 с половиной, 7 с половиной процентов от их изначальной массы. И хотя

52: Хотя метаболизм мышей значительно быстрее человеческого потеря 7% собственной массы тела за 14 дней это очень сильный результат судя по поведению, мыши просто не хотели есть за 1 подход они потребляли намного меньше.

53: Пищи, чем мыши не на препарате. При этом в остальном животные вели себя, как обычно, исследовали пространство, были активны, с удовольствием пробовали сладкое и пили, из чего учёные заключили, что их не тошнит и в принципе они не ощущают какого-либо недомо.

54: Опорожнение желудка также происходило с обычной скоростью, хотя brp напрямую не воздействует на секрецию инсулина, анализы крови показали, что у получавших его мышей значительно улучшилась толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину.

55: Кроме того, и это самое интересное схуднувший мыши похудели исключительно за счёт жировой ткани, то есть они не потеряли мышцы, как это часто происходит у худеющих на семаглутид, ну и у просто худеющих на диете. Хотя, как я много раз

56: Говорила в своих видео таким способом люди сбрасывают максимально около 2% собственного веса, так что много мышц они не теряют авторы не проводили детального исследования, чтобы выяснить, почему так происходит, но, согласно их предположению, инъекции.

57: Arpu меняют выбор топлива, которое организм преимущественно использует для генерации энергии тест показал, что у мышей, которым вводили би arpu, уменьшалось соотношение выдыхаемого углекислого Газа к потребляемому кислороду это.

58: Говорит о том, что организм начал активнее использовать для производства энергии жиры. И за счёт этого сократилась необходимость расщеплять белки. Если это предположение подтвердится, то можно ожидать вала работ в этом направлении, потому

59: Такой метаболизм это мечта в норме. Наши организмы эволюционно заточены максимально сохранять жир и по возможности используют для генерации энергии другие источники, именно поэтому худеющие, неважно, на семаглутид или самостоятельно.

60: Так часто теряют не только жир, но и мышечную массу, если специально не занимаются в зале, создавая стимул для её роста и сохранения, здесь же мы видим, что мыши потеряли исключительно жировую ткань, причём как подкожную, так и жировую ткань.

61: В печени в популярных статьях оо новом веществе часто пишут, что оно стимулирует термогенез и усиливает окисление жира в принципе, это не так, а точнее мы не знаем, так как в оригинальной статье в nature не измеряли усиле.

62: Термогенеза кроме того, авторы отдельно подчёркивают, что у мышей на br p не выросли общие энергозатраты, то есть они не стали более интенсивно превращать калории в энергию, что также противоречит идее об усилении.

63: Термогенеза нет, мыши просто стали намного меньше. Есть из за сильного подавления аппетита, но, повторюсь, судя по соотношению выдыхаемого углекислого Газа к потребляемому кислороду, у них действительно изменился выбор предпоч.

64: Топлива для сжигания, то есть больше энергии, на инъекциях би arpu, они не сжигали, но ту, что сжигали, получали по сравнению с контрольными мышами, в большей степени из жира, но даже так эффект от би arpu.

65: Все равно выглядит очень неплохо. Почему же я говорю, что нам пока далеко до момента, когда он появится на полках аптек, сейчас узнаем. Но сначала хочу традиционно призвать вас поставить лайк этому видео, если оно вам понравилось, подписаться на канал.

66: Чтобы не пропускать выход новых видео и анонсы стримов и написать в комментариях, готовы ли вы будете попробовать подобное лекарство, если оно появится кроме того, призываю вас становиться спонсорами моего канала это можно сделать здесь, на YouTube на.

67: Или на патрионе все ссылки есть в описании к этому видео. В наши сложные времена именно ваша финансовая поддержка особенно регулярная это то, что позволяет мне продолжать выпускать для вас новые видео. Но вернёмся к вопросу о том, почему

68: Почему такая классная по описанию молекула пока ещё далека от клинической практики? Потому что пока это только первые испытания на животных. Мыши не люди, и напрямую транслировать полученные на них результаты на людей нельзя есть.

69: И другие проблемы 1 и самая очевидная период полужизни в плазме крови у br p составляет меньше 10 минут в экспериментах мышам вводили это вещество каждый день очевидно, для лекарства такой режим не подходит.

70: Молекулу необходимо стабилизировать, и далеко не факт, что это получится. Симагутин, который, по сути, является аналогом человеческого инкретина джи элпи Ван, стал хитом продаж только после того, как учёные придумали, как видоизменить молекулу джи элпи Ван, чтобы

71: Повысить период её полужизни до недели обычный джиэл пиван распадается за несколько минут, ведущий автор статьи в nature уже создала коммерческую компанию и вместе с коллегами подала патенты на br p пептиды для лечения, ожирения и контроля.

72: Тела, в которых перечислены разные возможные способы стабилизировать молекулу, но никаких гарантий успеха, разумеется, никто дать не может, но это не все проблемы. 2, не менее важная. Учёные пока не нашли рецептор, с которым

73: Br p связывается в организме без понимания, с каким рецептором связывается молекула трудно предсказать эффективность, побочные эффекты и возможное действие в других тканях, особенно в высоких дозах кроме того, мы не знаем, какова физиологическая.

74: Erp в организме в норме, что он делает и зачем нужен, учёные нашли эту молекулу при помощи вычислительных алгоритмов и нам только предстоит изучить, что же она реально делает в нашем теле без понимания этого лекарство выпускать.

75: Было бы безумием, мало ли что мы можем нарушить, давая пациентам это вещество в больших дозах. В экспериментах инвитро авторы видели, что br p активирует не только нейрональные клетки, но и клетки, продуцирующие инсулин, а это значит, что.

76: Теоретически при использовании биар пи в качестве препарата мы можем увидеть гиперактивацию поджелудочной железы, что может быть чревато проблемами. Ну и в целом у нас нет никакого понимания, как

77: Кратко средние и долгосрочные побочные эффекты, ну и совсем уж мелочь на сегодняшнем раннем этапе исследований, но тем не менее, пока у учёных нет понимания относительно оптимальной формы введения в работе, авторы использовали внутрибрюшин.

78: И внутримышечные инъекции, интерназальную форму, а также введение препарата прямо в желудочке мозга очевидно, для реальной клинической практики большинство этих методов не подходят, и опять же не факт, удастся ли создать форму лекарства.

79: Пригодную, например, для подкожных инъекций или тем более, для создания таблеток, подытоживая, есть ли у нас уже потенциальный конкурент семаглутида и терзати, а ответа на этот вопрос на сегодня нет by arpu выглядит весьма.

80: Интересной молекулой благодаря направленному действию строго на центр аппетита в гипоталамусе и отсутствию системных эффектов вроде тошноты или рвоты, характерных для семаглутида. 2 плюс переключение организма на более активное использование Жиров в качестве источника.

81: Энергии, но пока все эти чудеса показаны только на мышах и отчасти на мини пигах. У нас есть основания полагать, что на людях эффекты будут воспроизводиться, но без понимания того, с каким реально рецептором в организме связывает

82: Brp и что вообще этот пептид делает создавать лекарство очень рискованно. Наконец, пока авторы не решили ключевые технические проблемы, а именно стабилизацию молекулы и создание удобной формы введения, но в целом эта рабо.

83: Бота, а также многочисленные работы по семаглутид и его аналогам показывают, что, кажется, мы нащупали эффективный путь борьбы с перееданием и лишним весом, в отличие от всех прошлых попыток, которые были нацелены в 1 очередь на жкт но

84: Новые препараты целятся в мозг, потому что именно он заставляет нас испытывать чувство голода и удовольствия от еды, которые и заставляют нас переедать, хотя мало кто из нас сегодня нуждается в таком количестве калорий, которое мы реально потребляем.

85: И это, безусловно, хорошие новости, потому что сегодня ожирение и лишний вес есть более чем у половины населения всех стран, как развитых, так и развивающихся, и хотя многие продолжают придерживаться идеи, что лишний вес это всего лишь

86: Особенность тела постепенно появляется понимание, что это болезнь, которая приводит к огромному количеству последствий и связана с гигантским количеством преждевременных смертей именно лишний вес и ожирение вносят очень значительный.

87: Вклад в сердечно сосудистую смертность, основную причину смерти людей во всем мире и, как я только что сказала, постепенно это понимание приходит, а значит, можно надеяться, что совместными стараниями учёных, усиленными возможностями искусственного интеллекта

88: И денег фармацевтической промышленности. Мы сможем победить и эту проблему. 2 важный итог этой работы демонстрация, что алгоритмы поиска потенциально активных и важных для фармакологии пептидов не по сходству с уже известными молекулами.

89: А потому могут ли они в принципе образовываться в организме в ходе нормального процесса расщепления Белков работают подобные алгоритмы, существовали и раньше, и в этой работе авторы ещё раз показали их эффективность, что не может не радовать, потому что

90: Такие алгоритмы сужают пространство поиска и помогают избавиться от биологического мусора до того, как вы перейдёте к трудоёмкому этапу тестирования молекул кандидатов на живых системах. А значит, можно надеяться, что в будущем учёные смогут от

91: Выскивать больше потенциально полезных молекул кандидатов, которые помогут нам жить дольше.